ალექსანდრე თავართქილაძე: ,,რატომ ავადდება ზოგიერთი ადამიანი COVID-19-ით და ზოგი არა?” – საინტერესო ინფორმაცია ექიმებისთვის

February 16, 11:39
0
785

ცნობილი ექიმი ალეკო თავართქილაძე კვლევების საინეტერესო შედეგებს აქვეყნებს კოვიდ-19-თან დაკავშირებით. ეს ინფორმაცია დააინტერესებს და გასაგები იქნება სამედიცინო სფეროს წარმომადგენლებისთვის, ამიტომ რულად ვაქვეყნებთ:
,,COVID-19 მავნებლობის გენეტიკური საფუძვლები
რატომ ავადდება ზოგიერთი ადამიანი COVID-19-ით და ზოგი არა?
შესაძლოა თუ არა, რომ პაციენტის მიერ მიღებული პირველადი ე.წ. „ვურუსის დოზა“ ანუ დამაინფიცირებელი დოზა განაპირობებდეს მძიმე მწვავე რესპირატორულ სინდრომს ((კორონავირუსი 2 (SARS-CoV-2)), და პირიქით, როცა პაციენტისს მიერ მიღებული ვირუსის დოზა დაბალია დაავადება ან უსიმპტომოდ ან ძალიან სუსტად გადაიტანება?
შესაძლოა თუ არა ცუდი კვებით ანუ ხარისხობრივად არაბალასირებული კვებით, ფიზიკური არააქტივობით, ან ძილის მოუწესრიგებლობით ხელი ეწყობოდეს დაავადების მძიმე ფორმით განვითარებას?
მიუხედავად იმისა, რომ მრავალი ფაქტორი განაპირობებს პაციენტების სიმძიმეს მათ შორის ზემოთჩამოთვლილიც, მთავარი მამოძრავებელი ამ ვიურუსისათვის არის განსაკუთრებული გენეტიკური თავუსებურება (1). პროფესორი ვიკენჰაგენი და სხვები (2) აჩვენებენ, რომ მგრძნობელობა მძიმე COVID-19-თან ასოცირდება ერთნუკლეოტიდული პოლიმორფიზმით (SNP) ადამიანის გენში 29-59-ოლიგოადენილატ სინთეტაზა-1 (OAS1).
ავტორები ამტკიცებდნენ, რომ SARS-CoV-2 უნდა ინჰიბირდეს ინტერფერონი გაშუალებული ანტივირუსული პასუხებით, რომელთა შორისაა უჯრედის პირველადი თავდაცვის მექანიზმები წარმოქმნილი ვირუსული ინფექციის საპასუხოდ. ინტერფერონები არის ციტოკინების ან ინტერლეიკინების ჯგუფი, რომლებიც იწვევენ გენების დიდი ჯგუფის ტრანსკრიფციას, რომელთაგან ბევრი კოდირებს ისეთი პოტენციალის მქონე ცილებს, რომელთა ფუნქციაა, ორგანიზმში/უჯრედში შემოჭრილი ვირუსის პირდაპირი დათრგუნვა. ვიკენჰაგენი და მისი ჯგუფის შრომები დეტალურად შეისწავლეს, რომ ეპოვათ მრავალი ასეული ასეული ცილიდან ის ჯგუფი, რომლებიც ფლობენ SARS-CoV-2-ის სუპრესიის უნარს და დაადგინეს, რომ პაციენტები OAS1 ცილა განსაკუთრებით ძლიერ დამთრგუნველ თვისებებს ფლობდა SARS-CoV-2-ის წინააღმდეგ. ერთის მხრივ ადამიანები OAS1 პოლიმორფიზმით არიან მიდრეკილი მძიმე დაავადების მიმართ, მეორეს მხრივ OAS1 ცილა ხასიათდება ძლიერი SARS-CoV-2-ის საწინააღმდეგო მოქმედებით.
OAS1 ცილა არის ფერმენტი, რომელიც აქტივირდება ორჯაჭვიანი რნმ-ის არსებობის დროს, ეს უკანასკნელი მიმოფანტულია ერთჯჭვიანი SARS-CoV-2 გენომის გასწვრივ. აქტივაციის შემდეგ OAS1 ცილა აკატალიზებს ადენოზინტრიფოსფატის (ATP) პოლიმერიზაციას მეორად მესენჯერში – 29-59-ოლიგოადენილატი.
OAS1 ძირითადად არსებობს ორი იზოფორმის სახით ადამიანებში – უფრო გრძელი იზოფორმა (p46) და მოკლე ვერსია სხვა ბიოსისტემებში (p42). გენეტიკური ცვალებადობა განაპირობებს თუ რომელი იზოფორმა იქნება გამოხატული. ადამიანებში, p46 ექსპრესირებულია იმ ხალხში, რომლებსაც აქვთ SNP, რომელიც არის მიზეზიOAS1 მესინჯერი რნმ-ის (mRNA) ალტერნატიულ გადაბმის (სპლაისინგი). ეს შედეგები რომლებიც არის ტერმინალური ეგზონის ფორმირებაში ჩართული, არ გამოიყენება p42-ის ტრანსლაციისათვის. ამრიგად, p46 OAS1 რნმ-ის კარბოქსილური დაბოლოება ე.წ. ტერმინალი შეიცავს განსხვავებული ოთხი ამინომჟავის ტრიპლეტებს, რომელიც ქმნის პრენილაციის ადგილს. პრენილაცია არის პოსტტრანსლაციური მოდიფიკაცია, რომელიც ახდენს ცილების მიზნობრივ განაწილებას უჯრედის მემბრანაში.
რატომ არის მემბრანები მნიშვნელოვანი? SARSCoV-2, ისევე როგორც ყველა კორონავირუსი, ირჩევს უჯრედების ენდოპლაზმური ბადის მემბრანებს, რომ შეძლონ ღრუმემბრანიანი ნაწილაკების წარმოქმნა, სადაც ვირუსი ახდენს მისი გენომის გამრავლებას. ამრიგად, მემბრანული OAS1 p46 შეიძლება იყოს კონკრეტულად გააქტიურებული რნმ ვირუსებით, რომლებიც წარმოიქმნება ე.წ. მემბრანასთან დაკავშირებული ვირუსული ვეზიკულები კიდევ მომავალი რეპლიკაციისათვის/გამრავლებისათვის. მართლაც, დაუკავშირებელი კარდიოვირუსი A, რომელიც ასევე ქმნის ვეზიკულურ მემბრანულ სტრუქტურებს, დათრგუნული იყო OAS1-ით. პირიქით, სხვა რესპირატორული რნმ ვირუსები, როგორიცაა ადამიანის პარაგრიპის ვირუსის ტიპი 3 და ადამიანის რესპირატორული სინციტიური ვირუსი, რომელიც არ გამოიყენება მემბრანული ვეზიკულები რეპლიკაციისთვის, არ იყო დათრგუნული p46-ით.
ვიკენჰაგენმა და მისმა ჯგუფმა გამოიკვლია ჰოსპიტალიზებული 499 COVID-19 პაციენტის კოჰორტა დიდ ბრიტანეთში. ვინაიდან ყველა პაციენტს აღენიშნებოდა OAS1-ის ექსპრესია, მათგან 42,5%-მა არ გამოხატა ანტივირუსული p46 იზოფორმა. ეს პაციენტები სტატისტიკურად იყვნენ უფრო სავარაუდო, რომ ჰქონოდათ მძიმე COVID-19 (შეიყვანეს ინტენსიური თერაპიის განყოფილებაში). ეს ფაქტი ადასტურებს, რომ OAS1 მნიშვნელოვანი ანტივირუსული საშუალებაა, როგორც SARS-CoV-2 ინფექციის კონტროლის ფაქტორი და რომ მისი ნაწილობრივი უუნარობა გაააქტიუროს RnaseL (L-რიბონუკლეაზები), რის შედეგადაც გამომდინარეობს შედეგები გახანგრძლივებული ინფექციების და მძიმე დაავადებების სახით, თუმცა სხვა ფაქტორები, სავარაუდოდ, ხელს უწყობს.
ავტორებმა ასევე გამოიკვლიეს ცნობილი ცხოველები რომელთაც გადააქვთ სხვადასხვა კოროვირუსები. Მათ იპოვეს მტკიცებულება პრენილირებული OAS1 ცილების შესახებ თაგვებში, ძროხებში და აქლემებში. აღსანიშნავია, ცხენოსანი ღამურები, რომლებიც ითვლებიან შესაძლო რეზერვუარებად SARS-თან დაკავშირებული კორონავირუსებისთვის (4), დაკარგული აქვთ პრენილაციის ადგილი მათ OAS1-ში, ეს არის შედეგი გენომური ცვლილებების (ანუ გენომური მუტაციების), რომლებმაც OAS1 რნმ-ში აღმოფხვრა კრიტიკული ოთხი ამინომჟავის ტრიპლეტი, შესაბამისად ამ ცხოველებში თარგეთული მემბრანული ცილების უქონლობის გამო გაავადება არ ვითარდება. ცხენის ღამურა (Rhinolophus ferrumequinum) OAS1 იყო არ შეუძლია SARS-CoV-2 ინფექციის დათრგუნვა უჯრედის კულტურაში. პირიქით, შავი მფრინავი მელა (Pteropus alecto) – ღამურა, რომელიც არის რეზერვუარი ნიფა და ჰენდრა ვირუსებისთვის, რომელსაც შეუძლია ადამიანთა დაინფიცირებაც – ფლობს პრენილირებულ OAS1-ს, რომელსაც შეუძლია დათრგუნოს SARSCoV-2. ეს დასკვნები მიუთითებს, რომ ცხენოსანი ღამურები შეიძლება იყოს გენეტიკურად და ევოლუციურად პირველადი რეზერვუარი და ოპტიმალური მასპინძლები კორონავირუსები, როგორიცაა SARS-CoV-2.
ანთროპოლოგიურმა და ციტოგენეტიკურმა კვლევებმა აჩვენა, რომ p46 OAS1 ვარიანტი, წარმოდგენილია ადამიანის გენომში წარმოადგენს ნეანდერტალელებისგან მემკვიდრეობით მიღებული ლოკუსს (5–7), რაც უკავშირდება COVID-19-ის მძიმე ფორმებისაგან დაცვას სხვადასხვა პოპულაციაში (8, 9). ეს დასკვნები ასახავს წინა კვლევებსაც, რაც მიუთითებს რომ შედეგები დასავლეთ ნილოსის ვირუსით (10) და C ჰეპატიტის ვირუსის (11) ინფექცია, ორივე ასევე იყენებს მემბრანულ ვეზიკულებს რეპლიკაციისთვის, ასევე დაკავშირებულს გენეტიკურ ცვალებადობასთან ადამიანის OAS1 ლოკუსში. კიდევ ერთი ელეგანტური ფუნქციური კვლევა ავსებს დასკვნებს ვიკენჰაგენისა და მისი ჯგუფის, იმის დემონსტრირებით რომ პრენილირებული OAS1 აფერხებს მრავალ ვირუსს, მათ შორის SARS-CoV-2 და ასოცირებულია მძიმე COVID-19-ისგან პაციენტებში დაცვით (12).
არსებობს მზარდი მტკიცებულება, რომელიც უზრუნველყოფს ადამიანის კრიტიკულ გაგებას, რომ გენეტიკური ცვალებადობა აყალიბებს შედეგს ინფექციური დაავადებების, როგორიცაა COVID-19. OAS1-ის გარდა, გენეტიკური ცვალებადობა ვირუსული რნმ-ის სხა სენსორულ უბნებში, მაგალითად Toll-ის მსგავსი რეცეპტორი-7 (TLR7), დაკავშირებულია მძიმე COVID-19-თან (13–15). როგორც ჩანს, ეფექტები ექსკლუზიურია მამაკაცებისთვის, რადგან TLR7 არის X ქრომოსომაზე, ასე მემკვიდრეობით მავნე მუტაციები TLR7-ში, შესაბამისად, იწვევს იმუნური უჯრედების დაბალ აქტივობას, რომლებიც ვერ აწარმოებენ ინტერფერონის საკმარის რაოდენობას, რაც დაკავშირებულია COVID-19-ის უფრო მძიმე ფორმების განვითარებასთან. ჩვენი ცოდნა მასპინძლის შესახებ სწრაფად იზრდება. ბევრი უჯრედული ფაქტორები ფაქტორები ხდება ცნობილი იმის შესახებ, რომლებიც აკონტროლებენ SARS-CoV-2-ს. ეს დასკვნები უდავოდ იქნება ახალი გზების გახსნის დასაწყისი SARSCoV-2-ის ანტივირუსული იმუნიტეტი უჯეთ გაგებისათვის და ასევე შეიძლება იყოს სასარგებლო აღმოჩნდეს ახალი სტრატეგიების შემუშავებისთვის მძიმე COVID-19-ის სამკურნალოდ ან პროფილაქტიკისთვის.
ყოველივე ზომოთქმულიდან გამომდინარე შეგვიძლია დავასკვნათ, რომ SARS-CoV-2 გენომი უმიკალურია თავისი სტრუქტურული თვისებებით და გენეტიკური თავისებურებებით. ოირველი ის, რომ ჯერ არც ერთ რნმ ვირუსში არარის ამდენი ნუკლეოტიდი ურაცილის ნაშთი (რაც მის ხელოივნურ შექმნას ბევრად ადასტურებს ვიდრე ევოლუციის კიბეზე აღმოცენებას), ასევე ჩვენს წინაპრებში – ნეანდერტალელებში თითქოსდა მისტიურად ჩადებული COVID-19-ის მძიმე ფორმებისაგან დაცვის მექანიზმები უფრო იდუმალს ხდის ამ ვირუსის აღმოცენებას, გენეტიკური და ვირუსოლოგიური კუთხით კი 2 წლის განმავლობაში ამდენი მუტაციების განვითარება, მკურნალობისაგან გასხლტომა და პოსტკოვიდური დაავადების ცნების აღმოცენება მხოლოდ და მხოლოდ მიმართულია ერთი საკითხის მიმართ: ამ ვირუსმა უნდა დააზიანოს ადამიანის გენეტიკური აპარატი ისე, რომ ჩვენ მისი შედეგები უახლოეს მომავალში ვიხილოთ, თუმცა მეცნიერება და ტექნიკა 21-ე საუკუნეში იმას ემსახურება, რომ გავააქტიუროთ დაავადებათა პრევენციის მექანიზმები და დროულად აღმოვაჩინოთ და აღმოვფხვრად წინასწარ დაგებული მახეები, რომლებიც შესაძლოა ამ ვირუსის კოდში იყოს დაშიფრული.
მე მჯერა, რომ მეცნიერება გაიმარჯვებს ამ ვირუსის წინააღმდეგ ბრძოლაში”.

Cesko